avendo rotto i rapporti di collaborazione con Nuvolari e Borzacchini, lo chiama a far parte della Scuderia mettendogli a disposizione la potente Alfa P3 con la quale, in soli tre mesi, Fagioli conquista il titolo di Campione italiano.
L'anno successivo, convinto da un allettante ingaggio economico, lascia Ferrari per passare alla guida della Mercedes-Benz con la quale rimane per tre anni conseguendo diverse vittorie: nel 1934 vince la Coppa Acerbo a Pescara, il GP d'Italia a Monza e il GP di Spagna a San Sebastian, mentre nel 1935 trionfa al GP di Monaco, all'AVUS (Berlino) e al GP di Barcellona (Montjuich) diventando vice-Campione d'Europa Grand Prix dietro al compagno-rivale Rudolf Caracciola.
Nel 1937 guida per l'Auto Union fino ad un temporaneo ritiro alle corse per lo scoppio della seconda guerra mondiale. Nel 1947 ritorna alle corse alla guida di una Fiat Monaci di 1100 cm³ mentre nel periodo dal 1949 al 1951 avendo tra le mani una OSCA 1100 cm³ la conduce sulle strade della penisola, salvo quattro sfortunati ritiri, sempre sul podio della categoria.
Tra i risultati più importanti sul palmares, tra gli altri, ci sono il Circuito di Pescara, il Giro delle Calabrie, la Mille Miglia, il Gran Premio di Roma, il Circuito di Napoli, la Coppa d'Oro di Sicilia, il Circuito di Posillipo. Nel 1950, alternandosi alla guida dell'OSCA, partecipa al primo Campionato del Mondo di Formula 1 sale nell'abitacolo di una delle tre rosse Alfa Romeo 158 ("Alfetta F1"), insieme a Nino Farina e Juan Manuel Fangio, dando vita al mitico terzetto delle "3 EFFE", le tre Alfa arriveranno prime in classifica finale, primo Farina, secondo Fangio e terzo Fagioli (finito a soli 3 punti da Farina).
Nell'anno successivo, aggiungendo ai risultati già ottenuti importanti vittorie di categoria, vince il Gran Premio di Francia di F1, sempre alla guida dell'Alfa Romeo. Nel 1952, dopo essere passato nella Squadra della Lancia, coglie uno spettacolare successo giungendo terzo assoluto e primo di categoria alla Mille Miglia guidando una Lancia Aurelia B20; il 31 maggio dello stesso anno rimane ferito in un incidente nel corso delle prove ufficiali del GP di Monaco per vetture GT, alla guida della Lancia B20.
Con questo incidente si conclude una splendida carriera segnata da 204 presenze sui campi di gara. Fagioli muore il 20 giugno in conseguenza delle ferite riportate nell'incidente di Monaco. In sua memoria si corre annualmente a Gubbio (dove risiedette per circa trent'anni) il "Trofeo Luigi Fagioli", prova valida per il Campionato italiano velocità montagna per auto moderne.